糖尿病治愈疗法,迎来重大突破

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(来源:医学界)

转自:医学界

日前,美国生物技术公司Sana Biotechnology宣布,旗下1型糖尿病功能性治愈疗法UP421取得突破性进展,医生首次实现在无需免疫抑制剂的情况下,顺利完成了异体胰岛移植。

这项研究于8月4日发布在《新英格兰医学杂志》官网头条,在首例接受治疗的患者中,经“低免疫技术(HIP)”改造的胰岛细胞,逃避了人体免疫系统检测,显示出存活迹象,并持续在患者体内产生胰岛素。

据介绍,这是一项开创性的工作,是第一个在免疫能力正常的患者体内,无需免疫抑制或免疫保护装置,即可实现同种异体移植器官存活的案例。

“此次研究结果,结合近年来该领域的众多进展,给1型糖尿病患者带来了真正的希望。他们有望实现疾病的治愈,无需再注射胰岛素或使用免疫抑制剂。”研究领衔者、瑞典乌普萨拉大学糖尿病专家Per-Ola Carlsson教授称。

有潜力的糖尿病治愈新范式

相关统计数据显示,全球的1型糖尿病患者数约为920万人,他们需要依赖终身注射胰岛素等来维持生命,但血糖的精准调控仍是难题,并发症风险长期存在,包括难以预防的微血管、大血管和神经病变。

目前,唯一公认的1型糖尿病功能性治愈手段,是从捐献者的胰腺中提取胰岛组织进行移植。但移植后,患者也要接受抗免疫排斥治疗,排斥反应和免疫抑制剂的细胞毒性,仍是临床所面临的一大难题。

而在本次由研究者发起的临床研究(IIT)中,UP421是一种经基因编辑等技术改造的全新胰岛移植疗法,科学家敲除了免疫排斥相关基因,并增强了免疫逃逸蛋白的表达。

据介绍,患者是一名有37年1型糖尿病史的42岁男性。治疗前,他的基线糖化血红蛋白水平为10.9%,严重超标。C肽水平低于检测下限,表明胰岛功能已几乎完全破坏。

胰岛供体则来自一名60岁的捐献者,医生在取得胰腺后,分离出胰岛细胞并送往实验室进行改造。重新送返医院后,医生将7960万个工程化的胰岛细胞分17次注射到患者体内,观察一夜未见不良反应,患者于次日出院。

在随后的随访中,医生并未给患者使用激素、抗炎或免疫抑制剂治疗。12周时,新的胰岛仍可逃避免疫识别和排斥反应,顺利存活并发挥功能。

同时,移植胰岛也持续分泌着胰岛素。混合餐耐受测试(MMTT)显示,12周随访期间,患者的C肽水平增加,与正常进餐后胰岛素分泌的生理规律保持一致。

除了本次正式刊登在《新英格兰医学杂志》,在今年年初举行的第85届美国糖尿病协会科学年会上,研究人员还汇报了UP421的24周随访数据:治疗效果在半年内得以维持,患者未出现严重的不良事件。

值得注意的是,由于本次研究的主要目的,是考察新疗法能否规避免疫排斥反应及其安全性,因此使用的是“低剂量”。同时在随访期间,患者也仍在接受外源性胰岛素注射。

据研究人员介绍,重要的是,该研究验证了“低免疫技术”平台的可行性,通过更长时间的随访、更大样本的研究,后续还将进一步积累经验,并推动药物的开发。

实现真正意义的“治愈”

在初步结果发布后,基于UP421所使用的“低免疫技术”平台,研究企业披露,公司正在开发一款无需免疫抑制药物的“干细胞再生疗法”——SC451,以真正实现“糖尿病治愈”,并计划于明年提交临床试验申请。

此前的动物实验表明,SC451在小鼠中实现了超过64周的血糖控制。

事实上,继传统的胰岛移植,在糖尿病治愈领域,近年来“干细胞再生胰岛移植”已然成为最大的热点。其通过诱导性多能干细胞(iPSC)等技术平台,能在无需实时依赖捐献者的情况下,实现全新胰岛细胞的再造和移植。

今年6月20日,《新英格兰医学杂志》发文,由全球生物制药巨头福泰制药研发的干细胞疗法zimislecel,在I/II期临床试验中,让10名患者彻底摆脱了胰岛素。

在我国,今年4月18日,由上海长征医院团队联合开发的“异体人再生胰岛注射液”,则成为继zimislecel后,全球第二款进入临床试验阶段的异体通用型再生胰岛产品。通过干细胞再生移植疗法,近一年来医院器官移植中心主任殷浩团队,已成功治愈了多位1型糖尿病患者。

尽管“异体再生胰岛”能实现标准化、批量化制备,解决了胰岛移植的时效性和供体短缺问题,但治疗后也仍需要终身使用免疫抑制剂。福泰制药曾介绍,zimislecel的患者招募过程并不顺利,很大原因是在得知这一情况后,不少人选择了放弃。

因此,包括“封装胰岛”“基因编辑”等策略,突破移植后所面临的排斥反应问题,也几乎提升到与“治愈”相等的地位——只有同时解决这两大问题,才能真正意义上,实现让糖尿病患者“回归正常生活”。

“诱导同种异体移植后的免疫耐受,一直被视为圣杯。虽然我们的研究还处在初步阶段,但表明免疫逃避是规避排斥反应的一大策略。”Carlsson教授表示。

研究发布后,国际青少年糖尿病研究基金会(JDRF)首席执行官Aaron J. Kowalski博士回望了百年来糖尿病治疗的发展,感慨称,“糖尿病治疗的范式转变早就应该到来了。”

“将改造的移植胰岛注入1型糖尿病患者体内,使他们无需注射、服用免疫抑制剂,也无需终身接受医疗管理,即可实现稳定的血糖控制,这代表着一项变革性的、可能改变人生的突破。”Aaron J. Kowalski博士说。

原文链接:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2503822?logout=true

来源:医学界

校对:臧恒佳

编辑:王奥雅

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